۱۶اکتبر ۲۰۲۵ – پژوهشگران شیمی در دانشگاه یوتا آنزیمی به نام PapB را شناسایی کرده اند که می تواند پپتیدهای درمانی (داروهای شبه پروتئینی) را به حلقه های فشرده تبدیل کند؛ فرآیندی که به آن «ماکروسیکل سازی(macrocyclization)» گفته می شود. این ترفند آنزیمی می تواند به تولید نسخه های قوی تر و بادوام تر از داروهای GLP-1 مانند سِماگلوتاید(ماده مؤثره در داروهای Ozempic وWegovy برای درمان دیابت و چاقی) کمک کند.
به گفته ی دکتر کارستن ایستمن، پژوهشگر دپارتمان شیمی دانشگاه یوتا و مدیرعامل شرکت Sethera Therapeutics، ساخت پپتیدهای حلقوی ارزشمند است زیرا این ساختارها دارو را پایدارتر، ماندگارتر در بدن و مؤثرتر در تعامل با اهداف زیستی می سازند. او توضیح داد که پپتیدها به دلیل داشتن گروه های شیمیایی فعال، اصلاح پذیری دشواری دارند، اما همین ویژگی ها آن ها را در زیست شناسی بسیار کارآمد می سازد. این مطالعه روشی آنزیمی را معرفی می کند که با استفاده از یک ماشین مولکولی کوچک، پپتیدها را به صورت دقیق و کنترل شده اصلاح می کند و راه را برای نسل بعدی داروهای پپتیدی هموار می سازد.
دکتر ایستمن و پروفسور بانداریان، یکی دیگر از نویسندگان این مقاله، سال گذشته شرکت Sethera را برای تجاری سازی این کشف تأسیس کردند. آن ها به تازگی به دلیل توسعه پلتفرم کشف پپتیدهای حلقوی PolyMacrocyclic Peptide (pMCP)توسط دفتر مالکیت فناوری دانشگاه به عنوان «بنیان‌گذاران سال ۲۰۲۵» معرفی شدند.روش های شیمیایی سنتی برای حلقوی سازی پپتیدها پرهزینه و پیچیده اند، اما آنزیم PapB جایگزینی ساده تر و پاک تر ارائه می دهد که بدون نیاز به توالی های راهنما، زنجیره ی پپتیدی را به طور طبیعی به حلقه تبدیل می کند.
در این مطالعه که در نشریه ACS Bio & Med Chem Au منتشر شد، پژوهشگران از آنزیم «رادیکالSAM» به نام PapB استفاده کردند تا انتهای پپتیدهای مشابه GLP-1 را از طریق پیوند گوگرد-کربن (تیواتر) به هم متصل کنند. آزمایش های آزمایشگاهی تشکیل این حلقه ها را حتی در حضور بلوک های غیرمعمول پپتیدی که در بسیاری از داروهای مدرن دیابت وجود دارند، تأیید کرد.
جیک پدیگو، نویسنده ی اصلی مقاله و دانشجوی آزمایشگاه پروفسور بانداریان، گفت: ما از میزان انعطاف پذیری این آنزیم شگفت‌زده شدیم. PapB به توالی راهنمای معمول نیازی نداشت و حتی زمانی که آمینواسیدهای غیرمعمول جایگزین شدند، همچنان عملکرد خود را حفظ کرد. این میزان از دقت و سازگاری،PapB را به ابزاری کاربردی برای مهندسی پپتید تبدیل می کند.
در مطالعات قبلی، این روش حلقوی سازی پپتیدها توسط همین گروه تحقیقاتی معرفی شده بود، اما یافته های اخیر اثبات می کنند که این روش چقدر می تواند مفید باشد. پژوهشگران PapB را روی سه پپتید مشابه GLP-1 آزمایش کردند و در هر مورد، آنزیم توانست پپتید خطی را به نسخه ی حلقوی تبدیل کند. این نتایج نشان می‌دهند که PapB می تواند به‌عنوان یک بیوکاتالیست «وصل و اجرا» در مراحل پایانی توسعه دارو به کار رود.
به گفته ی دکتر ایستمن، این مطالعه حجم قابل توجهی از پژوهش های پیشین را به شیوه ای نوین به هم پیوند می دهد و امکان اصلاحی خاص را برای داروهای موجود فراهم می سازد- اصلاحی که پیش تر با روش های آنزیمی قابل دستیابی نبود. این روش همچنین می تواند پایداری پپتیدها را افزایش داده و اثربخشی درمانی آن ها را بهبود بخشد. بدن انسان به واسطه‌ی وجود پروتئازها (آنزیم های تجزیه کننده‌ی پپتیدها) در بازیافت پروتئین ها بسیار کارآمد است. دکتر ایستمن توضیح داد: «ما پپتیدهایی داریم که پاسخ زیستی عالی دارند، اما اگر این پاسخ فقط چند دقیقه دوام داشته باشد، دیگر داروی مؤثری نیست. با استفاده از این روش آنزیمی برای بستن انتهای پپتید، در واقع آن را از دید پروتئازهای رایج بدن پنهان می کنیم و این باعث افزایش نیمه عمر دارو می شود».
روش های شیمیایی سنتی برای حلقوی سازی همیشه با داروهای پپتیدی حساس سازگار نیستند، اما آنزیم هایی مانندPapB راه حلی دقیق تر ارائه می دهند. تا پیش از این، تصور می شد که چنین آنزیم هایی برای عملکرد به توالی راهنما نیاز دارند. با اثبات اینکه PapB بدون این توالی نیز عمل می کند، پژوهشگران نشان دادند که می توان آن را روی طیف وسیعی از پپتیدها به کار برد و طراحی داروهایی جدید با پایداری بیشتر، هدف گیری دقیق تر و تولید آسان تر را ممکن ساخت.
دکتر ایستمن در پایان گفت: «داروهایGLP-1 شرکت های بزرگ داروسازی از پایه بسیار خوب هستند. آنچه ما اضافه می‌کنیم، یک مرحله ی آنزیمی دقیق و تمیز در پایان فرآیند تولید دارو است که می تواند عملکرد این مولکول‌ها را به طور چشمگیری ارتقا دهد. با افزودن یک حلقه ی کوچک و مشخص، قادر خواهیم بود مدت زمان اثر دارو، میزان پایداری آن، و حتی نحوه ی سیگنال دهی زیستی آن را تنظیم کنیم و همه ی این ها در حالی که سازگاری کامل با ساختارهای پیچیده ی موجود حفظ می شود».
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20251016/New-enzyme-offers-cleaner-route-to-more-stable-diabetes-and-obesity-drugs.aspx